Lattoferrina e Sistema Immunitario

La lattoferrina, o lactoferrina, è una glicoproteina presente nel latte materno e dei mammiferi (in particolare nel colostro) la cui fondamentale funzione è quella di trasportare il ferro nel sangue. Grazie alla sua azione antibatterica, antivirale ed immunoregolatrice, questa molecola è oggi oggetto di molti studi, non ultimi quelli sul rapporto tra lattoferrina e Covid-19: la sua notevole versatilità è dimostrata dal suo utilizzo nell’igiene orale, nell’allestimento di latti artificiali, dal suo inserimento nella composizione di integratori per il sistema immunitario a base di lattoferrina, quercetina e vitamina C.

Cos’è la lattoferrina?

La lattoferrina, detta anche lactoferrina o lattotransferrina, è una glicoproteina multifunzionale. La catena proteica risulta costituita da 703 aminoacidi e la componente glucidica è composta da galattosio, mannosio, fucosio, N-acetilglucosamina e acido N-acetilneuramico. La molecola si presenta ripiegata in due lobi omologhi, ciascuno dei quali può legare con elevata affinità uno ione ferrico insieme ad un anione, solitamente bicarbonato. I due lobi sono connessi in modo molto flessibile in una struttura che comprende porzioni “ad elica” e porzioni “a foglietto”.

La lattoferrina è tipicamente presente nel latte (da ciò deriva il suo nome) ed in varie secrezioni mucosali (saliva e lacrime), nel plasma e nei leucociti polimorfi. Scoperta ed isolata nel latte vaccino dagli scienziati Peter Lauritz Sørensen e Margrethe Høyrup Sørensen nel 1939, la lattoferrina è riscontrabile nel latte di quasi tutti i mammiferi a una concentrazione decrescente col progredire della lattazione; il colostro risulta pertanto contenere la massima quantità di lattoferrina, fondamentale per i bambini nella difesa e protezione dell’organismo da infezioni e nella costituzione della risposta immunitaria innata.

A dispetto del nome, non vi è presenza di lattosio nella lattoferrina, che pertanto può essere assunta nelle sue diverse forme anche dai soggetti intolleranti. Generalmente, la lattoferrina impiegata per la formulazione di integratori è lattoferrina bovina (bLF), una sieroproteina ottenuta dal latte e del tutto simile alla lattoferrina umana.

La lattoferrina ha diverse funzioni cruciali: è parte fondamentale dei neutrofili e la si ritrova in diversi fluidi corporei. Ha un’importante funzione di modulazione immunitaria, dunque antimicorbica, antivirale ed antiossidante, e di controllo della disponibilità del ferro. Nei prossimi paragrafi le sue proprietà specifiche saranno approfondite in dettaglio.

Funzioni biologiche e proprietà della lattoferrina

La lattoferrina è una proteina ad azione antimicrobica e ferro-trasportatrice, immunomodulatrice, antinfettiva ed antiossidante. Regola l’assorbimento del ferro e la crescita cellulare e possiede diverse attività enzimatiche; nei neonati stimola inoltre lo sviluppo e la proliferazione dei bifido-batteri e interviene nell’assorbimento intestinale del ferro.

Nella crescita dei bambini la lattoferrina ricopre dunque un ruolo fondamentale, che rende l’allattamento al seno un passaggio essenziale nella costituzione delle difese immunitarie del neonato e nello sviluppo del sistema gastrointestinale, nonché di una buona flora batterica.

Lattoferrina e metabolismo del ferro

La principale funzione della lattoferrina è la regolazione dell’omeostasi del ferro, possibile grazie alla sua capacità di legarvisi al fine di trasportarlo nel plasma. Il ferro è un elemento essenziale per gli esseri viventi, grazie alla sua capacità di acquisire e cedere elettroni. Nel nostro organismo è presente sia in forma di eme (legato alla emoglobina e alla mioglobina) che in forma non eme. Il ferro presente nel nostro organismo si trova prevalentemente sotto forma di eme; il ferro non eme è invece il cosiddetto ferro di deposito, che si trova in proteine come ferritina ed emosiderina. La transferrina invece è una proteina adibita al trasporto ed al rilascio del ferro.

Un eccesso di ferro all’interno delle cellule causa stress ossidativo, a seguito di un aumento delle specie reattive dell’ossigeno, o radicali liberi (ROS). Lo stress ossidativo è indice di aumento dei fenomeni pro-infiammatori, ad esempio. C’è un altro aspetto fondamentale: a trarre beneficio dall’eccesso di ferro, come pure dall’alterato metabolismo dello stesso, sono i batteri, che sfruttano tale condizione a proprio vantaggio per incrementare il proprio tasso di moltiplicazione.

Si deduce quindi, che la modulazione delle concentrazioni di ferro è un fattore chiave per la salute dell’uomo ed è affidata a meccanismi complessi ed affinati.

La lattoferrina è una proteina dalle importanti funzioni immunitarie. È anch’essa coinvolta nel metabolismo del ferro, seppur con modalità differenti dalle proteine precedentemente descritte. La lattoferrina è dotata di attività antibatteriche, antivirali ed antifungine. È in grado di rendere meno disponibile il ferro, qualora quest’ultimo fosse in eccesso; ciò si traduce in una minore capacità di batteri e virus di attecchire alle membrane cellulari.

Questa natura peculiare della lattoferrina fa sì che quest’ultima possa legare il ferro in quantità variabili; infatti, a seguito di condizioni patologiche, come perdita di sangue, alterato metabolismo del ferro a seguito di danni a degli organi, ecc., la lattoferrina è in grado di legare importanti quantità di ferro, prevenendo danni cellulari da stress ossidativo.

Funzione antinfiammatoria della lattoferrina

Un’altra importante funzione attribuita alla lattoferrina è quella antinfiammatoria. In situazioni patologiche le concentrazioni di ferro nel corpo umano possono aumentare, fino a superare i 18M, a tal punto da innescare meccanismi pro-infiammatori: vengono richiamati neutrofili nel sito d’infiammazione e vengono prodotte citochine pro-infiammatorie, in particolare interleuchina 6 (IL-6).

I neutrofili richiamano a loro volta la lattoferrina, che contribuisce al rientro della condizione patologica, chelando in situ l’eccesso di ferro. Una volta rilasciata, la lattoferrina è in grado di:

• Supportare l’azione dei linfociti;
• Regolare la produzione di citochine pro-infiammatorie;
• Supportare l’azione di macrofagi e neutrofili.

In tal modo viene bloccato il processo infiammatorio e l’azione delle citochine. L’aumentata concentrazione di lattoferrina nel distretto infiammatorio ha fatto sì che quest’ultima venisse come una “proteina di fase acuta”.

Funzione antibatterica della lattoferrina

L’attività antibatterica della lattoferrina è legata non solo alla sua capacità di legare il ferro, ma anche a meccanismi d’azione indiretti. Un meccanismo diretto consiste nel rendere il ferro meno disponibile per diversi microrganismi; difatti la disponibilità di ferro è strettamente correlata con lo sviluppo di batteri, in quanto l’assenza di ferro è un elemento inibente la sopravvivenza di quest’ultimi.

I meccanismi antimicrobici indiretti, invece, pare siano dovuti alla presenza di recettori N-terminali per la lattoferrina sulle superfici di molti microrganismi. Nei batteri Gram-negativi il legame tra lattoferrina e tali recettori altera irreversibilmente la struttura del glicocalice batterico con conseguente aumento della sua permeabilità e sensibilità all’azione di enzimi lisosomiali ed agenti antibatterici.

Messi a contatto con la lattoferrina, alcuni batteri perdono la loro capacità di legarsi alla cellula ospite. In aggiunta è stato dimostrato che dall’attacco della pepsina gastrica nei confronti della lattoferrina, deriva un residuo peptidico, la lattoferricina, dall’azione antibatterica molto più spiccata della proteina nativa.

Funzione antivirale della lattoferrina

La lattoferrina possiede attività antivirale nei confronti di un ampio spettro di virus sia a DNA che a RNA. Il suo meccanismo d’azione nei confronti di questi agenti patogeni non è ancora del tutto noto, ma si presume possa essere diverso a seconda del tipo di virus. La lattoferrina è in grado sia di inibire l’infezione virale in fase iniziale, legandosi subito al virus, che impedirne la replicazione una volta penetrato nell’ospite.

Alcuni autori suggeriscono che la lattoferrina, essendo localizzata a ridosso del nucleo delle cellule di diversi tessuti, interferisca anche nei meccanismi di interazione dei virus all’interno delle cellule stesse. I meccanismi antivirali della lattoferrina possono essere in sinergia con farmaci convenzionali.

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Lattoferrina e sistema immunitario

Pur essendo uno dei principali componenti dell’immunità innata la lattoferrina prende anche parte alle reazioni di immunità specifica; essa può a tutti gli effetti essere considerata un regolatore dell’immunità. È la seconda proteina più abbondante nel latte materno, soprattutto nel colostro, ed incide positivamente sulla salute del neonato, migliorando il sistema immunitario dei bambini allattati al seno e favorendo lo sviluppo del sistema gastrointestinale, proteggendo quest’ultimo da eventuali infezioni batteriche.

Molti studi hanno dimostrato che l’integrazione (100 mg al giorno) di lattoferrina nella dieta dei bambini prematuri ha un efficace potere preventivo nella sepsi tardiva, riducendone inoltre la mortalità associata. Per i neonati la lattoferrina, oltre ad essere una fonte di ferro e facilitare l’assorbimento di quest’ultimo, è da considerarsi un vero e proprio prebiotico per la microflora intestinale; la sua azione nei confronti della colonizzazione dell’intestino da parte di batteri patogeni è rilevante.

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Studi su lattoferrina e Covid-19

L’interesse scientifico verso la lattoferrina si è molto intensificato negli ultimi anni e gli approfondimenti sui suoi meccanismi d’azione si sono moltiplicati, in particolare nei tempi più recenti, segnati dalla lotta al Covid-19, in cui la lattoferrina è stata spesso al centro di studi clinici in forza delle sue proprietà antivirali. Ma che rapporto c’è tra la lattoferrina ed il Coronavirus?

Diversi studi clinici hanno suggerito un’importante funzione antivirale nei confronti di virus come herpes simplex, citomegalovirus, HIV, epatite B, epatite C, virus respiratorio sinciziale, hantavirus, rotavirus SA11, poliovirus di tipo 1, adenovirus di tipo 2, enterovirus 71, papillomavirus ed echovirus di tipo 6.

In merito alla possibile azione della lattoferrina sui coronavirus, un recente studio condotto dall’Università di Tor Vergata suggerisce che la glicoproteina può agire sul legame tra la proteina spike e l’enzima ACE-2 (specifico per SARS-CoV e SARS-CoV-2), oppure bloccare l’ingresso virale interagendo con i mediatori del trasporto della particella virale dai siti di ancoraggio verso l’enzima, oppure ancora potrebbe inibire la proliferazione virale tramite l’induzione di segnali intracellulari.

Tale studio suggerisce un possibile trattamento duplice con formulazione spray intranasale locale e somministrazione orale. Va evidenziato che, per quanto promettente, questo studio ha messo in luce un’evidenza scientifica sull’efficacia della lattoferrina sul Covid-19 che necessita ancora di approfondimenti, come affermato dagli stessi autori.

Lattoferrina in oncologia

Interessanti studi sui tumori vedono coinvolta la lattoferrina e le sue possibili interazioni con lo stato patologico oncologico. A titolo esemplificativo si riportano le conclusioni di tre studi in tale ambito. Il primo riguarda l’uso di lattoferrina, in paziente oncologico in trattamento farmacologico, per risolvere uno degli effetti collaterali dei trattamenti stessi, ossia la perdita del gusto e dell’olfatto.

Purtroppo nei pazienti oncologici la perdita della funzionalità delle papille gustative ed olfattive è molto frequente come conseguenza delle cure con farmaci antitumorali. Questa conseguenza può essere per tali pazienti molto invalidante, sia dal punto di vista psicologico, perché priva il paziente del piacere del gusto e dei profumi del cibo, che dal punto di vista nutrizionale, in quanto tale condizione spinge loro a nutrirsi sempre meno.

A tali pazienti è quasi sempre associato un sapore “metallico” al palato, anche senza aver ingerito cibo, dovuto probabilmente ad un’elevata concentrazione di ferro salivare riscontrata, associata alla perdita di proteine immunitarie salivari.

L’assunzione di lattoferrina ha ridotto in maniera notevole la concentrazione di ferro nella saliva, migliorando non solo il profilo delle immunoproteine ma anche i sintomi associati alla perdita del gusto. Un secondo studio ha previsto la somministrazione di lattoferrina, insieme a α-lattoalbumina e β-lattoglobulina in pazienti in diversi stadi di avanzamento della patologia. Le tre sostanze hanno dimostrato inibire la crescita e lo sviluppo dei tumori attraverso l’induzione dell’apoptosi cellulare. Il terzo studio nel campo dell’ oncologia mostra che la lattoferrina, legandosi al plasminogeno, ne blocca l’attivazione in plasmina.

Il sistema del plasminogeno è essenziale per un’ampia varietà di processi fisiologici; la sua attivazione incontrollata contribuisce a molti processi patologici, come l’invasione delle cellule tumorali nella progressione del cancro. Inoltre, alcune specie batteriche virulente (es. Streptococchi o Borrelia) alterano il sistema del plasminogeno dell’ospite per riuscire a digerire le barriere dei tessuti connettivi. La lattoferrina somministrata ha bloccato l’invasione delle cellule tumorali in vitro ed anche l’attivazione del plasminogeno guidata da Borrelia.

Questo studio ha quindi dimostrato che la lattoferrina può impedire sia alle cellule cancerogene invasive che agli agenti oncogeni di penetrare nei tessuti dell’ospite.

Integratori di lattoferrina

La prominenza della lattoferrina nel dibattito medico e scientifico e le comprovate proprietà di questa sostanza hanno portato molte persone a ricercare prodotti ed integratori a base di lattoferrina, al fine di sostenere la normale funzione immunitaria.

La lattoferrina in natura si trova nel latte materno ed in quello dei mammiferi, come il latte vaccino, e non vi sono altri alimenti che la contengono naturalmente: assumere la lattoferrina per mezzo degli integratori costituisce pertanto un modo efficace di supportare l’organismo e sopperire alle carenze di micronutrienti causate da uno stile di vita poco regolare o da specifici fattori di rischio.

Per questo motivo sono sempre più diffusi integratori di lattoferrina, in compresse o capsule, che spesso combinano questa proteina con altre sostanze importanti come vitamina D e lisozima (leggi l’articolo sull’azione del lisozima sul sistema immunitario e sul rapporto tra vitamina D e sistema immunitario), che lavorano in sinergia per modulare la funzione immunitaria.

La richiesta di integratori alimentari da parte dei consumatori italiani è sempre più elevata nel nostro paese. È stato stimato che circa un terzo degli italiani assume integratori alimentari. La maggior parte dei consumatori intende gli integratori senza effetti indesiderati, specialmente perché tali composti non necessitano di ricetta medica.

Gli integratori di lattoferrina, in compresse o capsule, sono spesso formulati con lattoferrina bovina, i cui effetti sulla salute sono pari a quelli della lattoferrina umana. Il Ministero della Salute ha pubblicato un decalogo per il corretto uso degli integratori proprio per guidare i consumatori verso scelte consapevoli.

Nel decalogo si ribadisce che gli integratori servono a mantenere un buono stato di salute e si sottolinea l’importanza di una dieta sana, varia ed equilibrata, insieme ad un corretto stile di vita. Inoltre il loro consumo deve essere preceduto dal consulto del medico e dall’attenta lettura delle etichette, volti ad accertare l’assenza di controindicazioni. Ad esempio, sono in molti a cercare integratori di lattoferrina senza lattosio, e sebbene la lattoferrina possa essere assunta da chi è intollerante al lattosio alcune aziende produttrici lo aggiungono come additivo alle proprie formulazioni.

L’informazione circa la certificazione delle materie prime ed i processi di lavorazione, che dovrebbero rispettare i più elevati standard qualitativi farmaceutici, è pertanto fondamentale per la scelta di un integratore funzionale ai processi di omeostasi.

È sempre importante tener presente che gli integratori alimentari non debbano essere intesi come l’unico rimedio per eliminare gli effetti negativi sulla salute di un regime alimentare e stile di vita inadeguati. Utilizzati in maniera corretta e consapevole, gli integratori di lattoferrina possono offrire un’importante attività coadiuvante nei convenzionali trattamenti farmacologici per stati patologici, oltre che contribuire a mantenere uno stato di benessere.

Lattoferrina e gravidanza

La lattoferrina è una glicoproteina particolarmente importante per le donne in gravidanza e in allattamento. In tali circostanze è usuale una carenza di ferro, che possono condurre a forme di anemia. Tale disturbo è dovuto al processo di emodiluizione, ossia l’abbassamento dei valori di ferro, vitamina B12 e folati, come conseguenza dell’aumento del plasma nel sangue, al fine di far fronte alle aumentate esigenze metaboliche di madre e feto.

Per prevenire l’anemia in gravidanza è opportuno seguire un regime alimentare che preveda l’assunzione di cibi ricchi di ferro, come verdure a foglia verde, carne rossa, cereali fortificati, uova e arachidi, o assumere integratori di ferro. . In questi casi gli integratori più indicati sono quelli a base di lattoferrina, vitamina B12, folati e vitamina C (indispensabile per migliorare l’assorbimento del ferro in gravidanza e allattamento).

La dose raccomandata da molti studi è di 30 mg di ferro e 100 mg di lattoferrina. Inoltre la lattoferrina in gravidanza ha mostrato un livello di efficacia superiore rispetto alla classica terapia marziale a base di solfato ferroso, anche a causa della sua elevata tollerabilità.

Lattoferrina e infezioni del cavo orale

La lattoferrina è un prezioso alleato anche per combattere le infezioni del cavo orale grazie al suo ruolo nella regolazione dell’omeostasi del ferro: proprio per questa ragione sono stati studiati prodotti per l’igiene orale che includono questa proteina nelle loro formulazioni: dentifrici a base di lattoferrina, ma anche colluttorio con lattoferrina, che contribuiscono al benessere delle mucose orali.

Tutte le mucose umane sono colonizzate da microorganismi commensali (non patogeni), che svolgono un’azione protettiva nei confronti dei microorganismi patogeni. Il cavo orale per sua natura è di facile accesso ai microorganismi presenti nell’aria, nell’acqua, nei cibi e in altri distretti del corpo, come le mani.

Alcuni di questi microorganismi sono presenti nel cavo orale in forma transiente (es. Helicobacter pylori), mentre altri lo colonizzano stabilmente. La capacità dei batteri di colonizzare l’ospite dipende dalla disponibilità di nutrienti per la loro crescita, tra i quali il ferro è il più rappresentativo.

Il microbiota orale può essere alterato dalla presenza predominante di batteri patogeni. Uno di questi, come il Porphyromonas gingivalis, è responsabile di un alterato metabolismo del ferro, e quindi del peggioramento dei fenomeni di carattere infiammatorio. In casi come questi vi è una scarsità di lattoferrina nella saliva, condizione che favorisce ulteriormente l’accentuarsi della disbiosi orale, con conseguenti patologie, come parodontopatie, gengiviti, patologie infettive ed alitosi. Un altro aspetto importante è dato dai fenomeni di sanguinamento, che apportano ulteriore ferro nel cavo orale, che diventa così disponibile per i batteri patogeni.

È stato dimostrato che la lattoferrina modula l’aggregazione e la formazione del biofilm batterico, dimostrandosi fondamentale nel combattere infezioni del cavo orale.

Lattoferrina e anemia

La lattoferrina può trovare utile utilizzo anche in casi ipoferremia e anemia da carenza di ferro non legata a stati di gravidanza. Per prevenire e curare queste condizioni sono stati proposti diversi interventi, quali diete modificate e diversificate per aumentare la biodisponibilità di ferro, diete con cibi arricchiti di ferro (cibi fortificati) e terapie con somministrazione di ferro.

In Italia, la classica terapia è rappresentata dalla somministrazione orale di solfato ferroso, che si mostra poco efficace e determina numerosi effetti indesiderati, quali irritabilità gastrica (crampi, nausea, vomito) e disturbi intestinali (dolori, costipazione e diarrea).

Tali disturbi sono dovuti ad un’alterata motilità intestinale e alle variazioni della flora batterica intestinale indotte dalla elevata concentrazione di ferro somministrata. Infatti, per ottenere risultati clinicamente accettabili, peraltro limitati al solo incremento della concentrazione dei globuli rossi e dell’emoglobina, si è costretti a somministrarne un’alta dose giornaliera di ferro, a causa della sua scarsa solubilità.

Trials clinici dimostrano come la lattoferrina possa rappresentare una valida alternativa terapeutica, mostrando una maggiore efficacia nell’aumentare la concentrazione di emoglobina ma soprattutto quella di ferro serico totale senza alcun effetto indesiderato. Ciò ha stimolato la ricerca di nuovi composti a base di questa lattoferrina in grado di modulare la concentrazione di ferro nei tessuti e nel circolo sanguigno.

Quanta lattoferrina assumere?

I dosaggi di lattoferrina variano di persona in persona, e sono diversi per i bambini e per gli adulti. Assunta per via orale (100 mg due volte al die, per un ciclo di almeno 30 giorni) la lattoferrina raggiunge integra il duodeno in quantità pari a circa l’80% della dose somministrata.

È preferibile l’assunzione lontano dai pasti per evitare la sua degradazione ad opera degli enzimi digestivi e dell’acidità gastrica, anche se la sua resistenza alla digestione è stata comprovata sperimentalmente nell’uomo, nel topo e nel ratto. È stato inoltre dimostrato che gli eventuali peptidi prodotti dalla sua digestione sono in molti casi più attivi della proteina nativa stessa.

Studi condotti su modelli animali suggeriscono che assumere fino a 2000 mg di lattoferrina per ogni kg di peso corporeo non rappresenterebbe tossicità. Tale tesi risulterebbe incongruente se si considerasse il fatto che un neonato dal peso di 4 Kg assume ogni giorno circa 400 mL di latte di donna, che apportano 800 mg di lattoferrina (in sostanza 200 g per ogni Kg di peso corporeo).

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Controindicazioni ed effetti collaterali

La lattoferrina può essere assunta sotto forma di integratore senza particolari controindicazioni. Generalmente tali formulazioni non contengono solo lattoferrina, bensì un’associazione di nutraceutici adiuvanti le funzioni immunitarie. Questa molecola viene spesso integrata in associazione a:

• Lisozima
• Beta-carotene
• Vitamine C e D
• Lisina
• Vitamine B6, B12 e Folati
• N-Acetil-Cisteina

L’EFSA (Ente Europeo per la Sicurezza Alimentare) ha stabilito che la lattoferrina è una molecola sicura e priva di tossicità, dunque impiegabile negli integratori alimentari oltre che negli alimenti funzionali e nelle formule per neonati e prodotti caseari come formaggi e yogurt, in cui si aggiunge lattoferrina bovina.

È ovvio, tuttavia, che è opportuno sempre il parere del proprio medico di fiducia, prima di integrare lattoferrina, al fine di stabilirne, oltre alla reale utilità e ad eventuali controindicazioni, i dosaggi. Un’assunzione massiccia può causare disturbi gastrointestinali, cutanei e nausea.

Lattoferrina: dove si trova?

La prominenza della lattoferrina nel campo della ricerca scientifica e clinica ne fa un ingrediente molto sfruttato nelle composizioni di alimenti funzionali ed integratori per il supporto del sistema immunitario. Sono infatti molte le persone a chiedersi dove si trova la lattoferrina negli alimenti ed in natura: in realtà l’unico elemento a contenerne è il latte materno ed animale, pertanto un’assunzione efficace di lattoferrina può essere effettuata con gli integratori alimentari, che possono essere trovati in commercio in capsule e compresse, in cui si combinano alla Lattoferrina sostanze come Lisozima, Vitamina D e Quercetina, per il supporto della normale funzione immunitaria.

Bibliografia

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Agnese Stella

Tecnologo Alimentare e Nutrizionista. Da sempre operante nel mondo della food science, sia nell’ambito delle tecnologie di produzione che in quello della sana alimentazione. Negli anni ha ricoperto ruoli di responsabile interno e di consulente esterno nell’industria alimentare. Oggi impegnata, peculiarmente, in attività di formazione e supporto verso una sana alimentazione, personalizzata e finalizzata al raggiungimento ed al mantenimento di un buono stato di salute.